Phosphatidylsérine 170

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Sécurité des phosphatidylsérine contenant des oméga-3, des acides gras dans le non-déments personnes âgées: un essai contrôlé par placebo en double aveugle suivie d'une prolongation ouverte Abstract Background Phosphatidylsérine (PS) est un phénomène naturel phospholipide présent dans le feuillet interne de la membrane plasmique de mammifères . L'administration du PS extrait du cortex bovin (BC-PS), qui contient des niveaux élevés d'acides gras oméga-3 à longue chaîne d'acides gras poly-insaturés (AGPI-LC) fixé à son squelette, a donné lieu à des effets positifs sur les fonctions cérébrales telles que l'apprentissage et la mémoire. Récemment, un roman PS marine de source avec oméga-3 AGPI-LC attachée à son squelette a été développé (PS-DHA). Dans la présente étude, nous avons évalué le profil de la préparation roman PS non déments personnes âgées avec troubles de la mémoire de sécurité. L'étude de l'efficacité de cette nouvelle formulation indique que PS-DHA peut améliorer les déficits cognitifs chez les personnes âgées non démentes. Méthodes 157 participants âgés non déments avec troubles de la mémoire ont été randomisés pour recevoir soit PS-DHA (300 mg PS / jour) ou un placebo pendant 15 semaines. paramètres de sécurité biochimiques et hématologiques standard, la pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été évalués au départ et le point final. 122 participants ont continué dans une extension en ouvert pour 15 semaines supplémentaires, dans lequel ils ont tous consommé PS-DHA (100 mg PS / jour) et ont été évalués pour leur tension artérielle, la fréquence cardiaque et le poids au point final. Les événements indésirables ont été surveillés tout au long des phases en double aveugle et en ouvert. Résultats 131 participants ont terminé la phase en double aveugle. Aucune différence significative n'a été trouvée dans aucun des paramètres de sécurité testés entre les groupes d'étude, ou au sein de chaque groupe. 121 participants ont terminé la phase ouverte. A la fin de cette phase, il y avait une réduction de repos la pression artérielle diastolique et un léger gain de poids chez les participants qui ont consommé PS-DHA pendant 30 semaines. Conclusions Les résultats de cette étude indiquent que la consommation de PS-DHA à une dose de 300 mg PS / jour pendant 15 semaines ou 100 mg PS / jour pendant 30 semaines, est sûr, bien toléré, et ne produit pas d'effets négatifs dans les paramètres testés. ClinicalTrials d'enregistrement d'essai. gov, identifiant: Background NCT00437983 Phosphatidylsérine (PS) est un phénomène naturel phospholipide présent dans le feuillet interne de la membrane plasmique de mammifères. Chez l'homme, PS est la plus concentrée dans le cerveau où elle comprend 15 de la piscine phospholipides totale. PS a été montré à jouer un rôle clé dans le fonctionnement des membranes neuronales, telles que la transduction du signal, la libération des vésicules de sécrétion et de cellule à cellule communication 1. L'administration du PS extrait de cortex bovine (BC-PS) a des effets positifs sur la fonction cérébrale. BC-PS a été montré pour améliorer l'apprentissage et de la mémoire dans la mémoire altérée sujets liés à l'âge de 2, afin d'améliorer les paramètres comportementaux et cognitifs chez les patients âgés de 3, et d'améliorer les performances cognitives de la maladie d'Alzheimer (MA) des patients 4. 5. Bien que l'objectif principal des études cliniques impliquant BC-PS était de tester l'efficacité, aucun événement indésirable significatif n'a été signalé après l'administration orale de BC-PS à des doses de 300-400 mg / jour pour un maximum de 3 mois 2 8. Dans le plus grand double aveugle, placebo-controlled trial 3, comprenant 494 participants, un seul sujet a abandonné en raison d'un événement indésirable, comparativement à sept abandons dans le groupe placebo. En raison de problèmes de sécurité au sujet de la contamination potentielle par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) prion au cours des dernières années, des alternatives à BC-PS, comme le soja PS dérivé (SB-PS), ont été développés. cependant, SB-PS diffère considérablement dans sa composition en acides gras par rapport aux mammifères cerveau PS, et tandis que SB-PS a été montré pour atténuer la fois physique 9 et le stress mental 10. 11, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer sa capacité à promouvoir le fonctionnement cognitif 12. 13. La sécurité des SB-PS a été testé dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo sur 120 personnes âgées 14. Les paramètres biochimiques et hématologiques ainsi que des signes vitaux et les événements indésirables ont été évalués après 6 et 12 semaines de traitement. La conclusion de l'étude était que le SB-PS est sans danger pour l'administration à des personnes âgées si elles sont prises à une dose de 600 mg / jour 14. Pour profiter des avantages de PS mammifère sans les risques qui en découlent, un PS marine de source sûre avec oméga-3 à longue chaîne d'acides gras polyinsaturés (AGPI-LC) attachée à son squelette a été développé. Ce composé a été récemment trouvé pour améliorer les symptômes des enfants avec altération de l'attention soutenue visuelle 15 et pour protéger les rats d'âge moyen des effets délétères induits par la scopolamine-16. Cependant, la tolérabilité biochimique et hématologique du PS avec oméga-3 attachée à son squelette n'a pas été présenté jusqu'à présent. Dans le présent rapport, nous décrivons la sécurité d'une nouvelle formulation du PS avec oméga-3 LC-PUFA, principalement de l'acide docosahexaénoïque (DHA), attaché à son glycérol épine dorsale (PS-DHA), dans la non-déments personnes âgées. Les paramètres de sécurité pertinentes ont été obtenues à partir de variables biochimiques et hématologiques, examen des signes vitaux et les événements indésirables de surveillance au cours de la double aveugle contrôlée par placebo de 15 semaines et de l'examen des signes vitaux et surveillance des événements indésirables au cours des 15 semaines de l'open-label phase d'extension. L'efficacité de cette nouvelle formulation a également été testé dans cette population et les résultats de la phase en double aveugle sont signalés ailleurs 17. En bref, les résultats de l'étude ont indiqué que PS-DHA peut améliorer les performances cognitives chez les non-déments personnes âgées avec des troubles de la mémoire que l'administration PS-DHA a entraîné une amélioration de la mémoire immédiate verbale et la hausse des taux de répondeurs en comparaison avec le groupe placebo 17. Méthodes Sujets participants ont été recrutés par des annonces dans foyers pour personnes âgées, des hôpitaux, et des journaux. Environ 700 personnes âgées ont été criblées pour l'inscription à l'étude. Sur les 157 participants non déments avec des plaintes de mémoire répondaient aux critères d'inclusion décrits précédemment 17. En bref, les participants éligibles étaient des hommes non déments ou des femmes entre les âges de 50 et 90 ans, avec des plaintes de perte de mémoire 18 et aucune preuve d'une condition qui pourrait entraîner une détérioration cognitive, y compris AD, la maladie de Parkinson, accident vasculaire cérébral, hydrocéphalie à pression normale, et d'autres lésions cérébrales, y compris les tumeurs, rénales, respiratoires, cardiaques et la maladie hépatique, le diabète sucré, endocrinien, métabolique ou de troubles hématologiques, à moins bien contrôlée, et la malignité pas en rémission depuis plus de deux ans. L'utilisation concomitante de médicaments ou suppléments affectant la fonction cognitive a été interdite. L'étude a été menée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki et de bonnes pratiques cliniques. Le protocole a été approuvé par le Comité d'éthique du Centre médical Sourasky, Tel-Aviv, Israël, et tous les bénévoles ont éclairé écrit le consentement préalable à la participation. Conception de l'étude L'étude a été conçue comme un seul centre, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, l'étude de 15 semaines, suivie d'une extension ouverte de 15 semaines supplémentaires. Lors de la première, double - aveugle, phase, les participants ont été randomisés selon un processus informatisé basé sur 6 et 8 blocs, dans un rapport 1: 1 stratifiés selon le sexe, pour recevoir trois capsules par jour de PS-DHA ou appariés identique placebo recherche (cellulose). La posologie quotidienne PS-ADH a fourni 300 mg de PS et de 79 mg DHAEPA (DHA: EPA rapport de 3: 1). Au cours de la seconde, open-label, phase, les participants a consommé une gélule par jour de PS-DHA. La dose quotidienne fourni 100 mg PS et 26 mg DHAEPA. PS-DHA (Vayacog) a été fourni par Enzymotec, Migdal HaEmeq, Israël. La sécurité a été évaluée par des évaluations cliniques de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques et hématologiques au départ et le point final de la phase à double insu et par des événements indésirables d'enregistrement, l'examen physique et la mesure des signes vitaux et le poids au départ, la semaine 7 et le point final (semaine 15) de la phase à double insu et à la fin de l'extension en ouvert (semaine 30). Des échantillons de sang ont été analysés par le laboratoires médicaux américains (AML), Herzliya, Israël. Les événements indésirables ont été surveillés et enregistrés lors de chaque visite et par contact téléphonique toutes les deux semaines. Paramètres de laboratoire paramètres biochimiques ont consisté en potassium, le sodium, le calcium, le phosphore, le chlorure, le glucose, créatinine, urée sanguine (BUN), la bilirubine, les protéines totales et le profil des lipides (cholestérol total, les triglycérides, le cholestérol HDL et LDL), l'alanine-aminotransférase ( ALT), aspartateaminotransferase (AST) et la phosphatase alcaline. Hématologie consistait en nombre de globules rouges dans le sang, l'hématocrite, hémoglobine, numération des globules blancs du sang et différencié, plaquettes, MCV, MCH et MCHC. Les paramètres physiques Les paramètres évalués étaient le poids, au repos systolique et la pression artérielle diastolique et la fréquence du pouls. Étudiants Analyse statistique recto-verso t-test pour les échantillons à charge a été utilisé pour analyser les changements entre les différents points dans le temps dans les paramètres testés, dans l'ensemble du groupe et dans chaque sexe séparément, pour les deux bras. test t recto-verso pour des échantillons indépendants a été utilisé pour analyser les différences entre les armes dans le changement entre le début et la semaine 15 dans les paramètres sanguins, les signes vitaux et le poids, dans l'ensemble du groupe et dans chaque sexe séparément et de détecter toute différence entre les groupes la fréquence des événements indésirables. Pearsons test du chi-carré pour les variables a été utilisé pour analyser les différences entre les groupes dans le nombre de participants qui ont déclaré des effets indésirables. Dans l'analyse des différences entre et au sein des groupes, les valeurs P ont été ajustés pour tenir compte du nombre de paramètres analysés en utilisant la correction de Bonferroni. SAS package statistique (version 9.1) a été utilisé pour toutes les analyses. Résultats de la population d'étude Un total de 157 participants a subi la randomisation (79 ont été affectés au traitement PS-DHA et 78 à un traitement placebo). Cent trente et un participants ont terminé l'étude en double aveugle (66 dans le groupe de traitement et 65 dans le groupe placebo). Drop-outs ont été distribués de manière égale sur les deux bras et les motifs de l'arrêt étaient généralement similaires entre les groupes de traitement (tableau 1). L'âge moyen des participants ayant terminé l'étude en double aveugle (SD) était 72,42 8,02 dans le groupe PS-DHA et 72,73 8,25 dans le groupe placebo. Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement de l'incidence des troubles existants, y compris les maladies cardiovasculaires et endocriniens ou des troubles métaboliques. Raisons pour les événements indésirables étude d'abandon sont spécifiés dans le Tableau 6 Classé par le médecin de l'étude comme non liés à l'hospitalisation de traitement de l'étude en raison de l'hyponatrémie Hospitalisation due à la fibrillation auriculaire et des douleurs épigastriques Soixante et un participants du groupe PS-DHA (persévérants PS-DHA) et 61 dans le groupe placebo (PS-naïve) a continué dans l'étiquette ouverte de 15 semaines période de prolongation. Un participant du groupe naïf PS-DHA a abandonné l'étude en raison de la violation de protocole. L'âge moyen des participants qui ont terminé l'extension en ouvert (SD) était 72,36 7,93 dans le groupe persévérants PS-DHA et 72,73 8,31 dans le groupe naïf PS-DHA. paramètres de sécurité des valeurs des paramètres physiques au cours de la phase à double insu sont présentés au tableau 2. Aucun changement significatif de la ligne de base au repos pression systolique et diastolique, reposant la fréquence du pouls et le poids ont été observées entre les groupes de traitement. Une augmentation statistiquement significative du poids (0,45 à 0,04 kg) a été détectée dans le groupe PS-ADH au cours de la phase en double aveugle. Cependant, cette élévation n'a pas survécu à la correction de Bonferroni. les valeurs des paramètres physiques de persévérants PS-DHA, qui ont terminé la phase ouverte, sont présentés dans le tableau 3. Une diminution statistiquement significative de repos diastolique (3,1 0,3 mmHg) et une légère augmentation du poids (0,61 0,05 kg) ont été observées suivant 30 semaines d'administration PS-DHA. les valeurs des paramètres physiques au départ et après 15 semaines de traitement en double aveugle 1 Basé sur le test t recto-verso pour les échantillons dépendants. 2 Sur la base de test t à deux faces pour des échantillons indépendants La signification statistique n'a pas été maintenue après correction Bonferonni Dans le bras de traitement, 32 hommes et 33 femmes avaient la pression et le pouls des mesures de sang au niveau de référence et le point final et 31 hommes et 33 femmes avaient des mesures de poids au départ et le point final. Dans le groupe placebo, 34 hommes et 29 femmes avaient la pression et le pouls des mesures de sang au niveau de référence et le point final et 33 hommes et 29 femmes avaient des mesures de poids au départ et point final. les valeurs des paramètres physiques des persévérants PS-DHA au départ et après 30 semaines de traitement de base (moyenne SD) 30 semaines (moyenne SD) au repos TA systolique (mm Hg) diastolique au repos BP (mm Hg) impulsion de repos (battements / minute) comprennent 29 mâles et 32 ​​femelles valeur P basée sur le test t bilatéral pour échantillons dépendants Parmi PS-DHA participants naïfs, qui ont reçu PS-DHA pendant 15 semaines, il n'y avait aucun changement significatif dans l'un des paramètres physiques testés à la fin de l'ouverture la phase - label (données non présentées). les valeurs des paramètres biochimiques au cours de la phase en double aveugle sont présentés dans le tableau 4. Aucune différence significative entre les groupes n'a été observée dans les paramètres biochimiques, à l'exception des différences mineures de sodium, de calcium, de chlorure et les femelles de triglycérides. Cependant, ces différences ne survivaient pas la correction de Bonferroni et ont donc été rendues négligeables. En outre, au cours de la phase en double aveugle, il y avait peu de paramètres qui ont montré un changement statistiquement significatif par rapport au départ dans le groupe PS-ADH, et d'autres paramètres dans le groupe placebo. Cependant, une fois, la correction rendait insignifiante. paramètres biochimiques valeurs à l'inclusion et après 15 semaines de traitement en double aveugle de référence (moyenne SD) 15 semaines (moyenne SD) P valeur 1 (au sein du groupe) de référence (moyenne SD) 15 semaines (moyenne SD) P valeur 1 (au sein du groupe) P valeur 2 (entre les groupes) phosphatase alcaline (U / L) bilirubine totale (mg / dL) cholestérol total (mg / dL) 1 Basé sur le test t recto-verso pour les échantillons dépendants. 2 Sur la base de test t à deux faces pour des échantillons indépendants La signification statistique n'a pas été maintenue après correction Bonferonni Dans le bras de traitement, 33 hommes et 33 femmes avaient des mesures biochimiques sanguins au niveau de référence et le point final. Dans le groupe placebo, 34 hommes et 30 femmes avaient des mesures biochimiques sanguins au niveau de référence et le point final. Dans le groupe placebo 29 femmes avaient des mesures BUN au départ et le point final. les valeurs des paramètres hématologiques pendant la phase en double aveugle sont présentés dans le tableau 5. Aucune différence significative entre les groupes n'a été observée, sauf pour une petite différence dans le nombre de neutrophiles de la population féminine. Encore une fois, cette différence n'a pas survécu à la correction de Bonferroni et par conséquent a été rendue négligeable. En outre, au cours de la phase en double aveugle, il y avait peu de paramètres hématologiques qui ont montré de légers changements par rapport à la ligne de base dans le groupe PS-ADH, et d'autres paramètres dans le groupe placebo, mais encore une fois, la correction a rendus négligeables. les valeurs des paramètres hématologiques au départ et après 15 semaines de traitement en double aveugle 1 Basé sur le test t recto-verso pour les échantillons dépendants. 2 Sur la base de test t à deux faces pour des échantillons indépendants La signification statistique n'a pas été maintenue après correction Bonferonni Dans le bras de traitement, 33 hommes et 32 ​​femmes avaient des mesures sanguines hématologiques au départ et le point final. Dans le groupe placebo, 33 hommes et 28 femmes avaient des mesures sanguines hématologiques au départ et le point final. Evénements indésirables Les effets indésirables rapportés au cours de la phase en double aveugle sont présentés dans le tableau 6. Vingt participants du PS-DHA et 11 participants du groupe placebo ont rapporté des événements indésirables (29 et 15 événements indésirables, respectivement). Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes d'étude dans le nombre de participants qui ont signalé un événement indésirable (P 0,078) ou dans le nombre d'événements indésirables signalés (P 0,087). Dix participants du groupe PS-DHA et 8 participants du groupe placebo ont été classés par les médecins de l'étude comme souffrant d'événements connexes ou probablement liés indésirables (16 et 11 événements indésirables, respectivement). Encore une fois, il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes d'étude dans le nombre de participants qui ont signalé un événement indésirable (P 0,637) ou dans le nombre d'événements indésirables signalés, classées comme liées ou probablement liés au traitement à l'étude (P 0,472). Les effets indésirables rapportés au cours de la phase à double insu Jugés par les médecins de l'étude comme connexes, probablement liés, ne sont pas liés ou probablement pas liés au traitement de l'étude Au cours de la phase à double insu, il y avait 5 événements indésirables graves ( soupçonné diverticulite aiguë, la chirurgie de l'hyperplasie bénigne de la prostate, et 3 hospitalisations dues à une hyponatrémie, une bradycardie et une gêne abdominale) dans 5 participants du groupe PS-DHA et 2 événements indésirables graves (fibrillation auriculaire et des douleurs épigastriques entraînant une hospitalisation) en un seul participant à la groupe placebo. Tous les événements indésirables graves ont été classés par les médecins de l'étude comme non liée ou probablement pas lié au traitement à l'étude. Les effets indésirables rapportés au cours de l'extension en ouvert sont présentés dans le Tableau 7. Dix participants des persévérants PS-DHA ont rapporté 12 effets indésirables dont 3 ont été classés par les médecins de l'étude comme connexes ou probablement liés au traitement à l'étude. Six participants du groupe naïf PS-DHA rapporté 9 événements indésirables dont aucun n'a été classés comme liés ou probablement liés au traitement à l'étude. Les effets indésirables rapportés au cours de la prolongation ouverte Nombre d'événements indésirables liés ou probablement liés Nombre de non-liées ou probablement pas d'effets indésirables liés Nombre de non-liées ou probablement pas d'effets indésirables liés saignements légère due à une infection des voies Hémorroïdes Urinoir 3 événements à 3 participants 9 événements à 7 participants 9 événements à 6 participants Jugés par les médecins de l'étude comme liés, probablement liées, non liées ou probablement pas liées au traitement de l'étude Il n'y avait pas d'événements indésirables classés par les médecins de l'étude comme liées ou probablement en rapport avec le traitement de l'étude au cours de cette phase, il y avait 4 événements graves indésirables (hospitalisation élective pour calculer urography de tomographie, et des douleurs thoraciques, l'oreille cholesteotoma et la chirurgie de la prostate, ce qui conduit à l'hospitalisation), tous classés par les médecins de l'étude comme non connexes ou probablement pas en rapport avec le traitement à l'étude. Discussion PS est largement utilisé comme sur la préparation counter (OTC) dans le but d'améliorer la santé générale et les fonctions cognitives en particulier des personnes âgées. Traditionnellement, PS a été extrait de cerveau bovin cependant, récemment, l'épidémie d'ESB a nécessité la conclusion de sources sûres alternatives telles que SB-PS. SB-PS, cependant, diffère considérablement de BC-PS principalement en l'absence de DHA qui est prédominant en oméga-3 LC-PUFA dans le système nerveux central des mammifères. Des études observationnelles et épidémiologiques ont associé la consommation d'oméga-3 AGPI-LC avec un risque réduit de la fonction cognitive de la population d'âge moyen 19 ans, et avec un risque réduit de démence 20. 21. Cette association a été soutenue par des études interventionnelles 22 24. Pour profiter des avantages de PS mammifère sans les risques qui en découlent, un PS sûr de source d'acides gras oméga-3 AGPI-LC attachée à son squelette (oméga-3 PS-) a été développé. Ce composé a été récemment trouvé pour améliorer les symptômes des enfants avec altération de l'attention soutenue visuelle 15 et pour protéger les rats d'âge moyen des effets délétères induits par la scopolamine-16. Le mécanisme par lequel PS - oméga-3 exerce ses effets ne sont pas complètement compris, cependant PS a été trouvée pour réguler des protéines clés dans les membranes neuronales, y compris de sodium / calcium ATPase 25, la protéine kinase C et 26 Raf-1 de la protéine kinase 27. PS a également été trouvé pour influencer l'activité des neurotransmetteurs, tels que la libération d'acétylcholine, la dopamine et la noradrénaline 28. En outre, PS - a été trouvé oméga-3 pour augmenter de manière significative le niveau de DHA dans le cerveau des rats d'âge moyen 16. Nous avons récemment rapporté qu'une préparation roman PS (PS-DHA) peut améliorer les performances cognitives chez les non-déments personnes âgées avec des troubles de la mémoire 17 et les résultats de sécurité de cette étude sont décrits ici. Les participants qui ont abandonné la phase en double aveugle en raison d'événements indésirables ont été distribués de manière égale sur les deux bras de l'étude. Aucune observation significative n'a été observée dans le physique, hématologique testé ou paramètres biochimiques après 15 semaines de traitement et il n'y avait pas de différence significative dans la fréquence des événements indésirables entre les groupes. Aucun sujet mis fin à la phase ouverte en raison d'un événement indésirable et il n'y avait pas de constatations significatives dans les paramètres physiques testés. Dans l'ensemble, le traitement a été bien toléré avec le symptôme le plus fréquent lié à l'inconfort gastro-intestinal. Ces symptômes ont été considérés comme bénins par les sujets et les médecins, et ont été signalés précédemment pour d'autres composés PS 29. Aucun événement indésirable grave n'a été classés par les médecins de l'étude comme connexes ou probablement liés au traitement à l'étude. Conclusions prises en combinaison avec les effets cognitifs positifs de la préparation PS-DHA rapporté précédemment 17, les résultats de l'étude appuient l'utilisation sécuritaire du PS-DHA pour les personnes âgées atteintes de troubles de la mémoire à une dose de 300 mg PS / jour pendant 15 semaines, ou à une dose plus faible (100 mg PS / jour) pendant 30 semaines. Déclarations Remerciements Nous remercions le Dr Ruta Verchovsky et le Dr Ilan Halperin du département de neurologie de Tel-Aviv Sourasky Medical Center pour la surveillance de la santé et de participants statut cognitif tout au long de l'étude. Nous remercions également Rachel Konopinsky-Link du département de neurologie de Tel-Aviv Sourasky Medical Center de coordonner l'étude. Intérêts concurrents Cette étude a été financée par Enzymotec LTD, Israël. YR, TC et YH sont des employés de Enzymotec Ltd, et ADK servi en tant que consultant à l'étude. Auteurs contributions ADK, YR et YH interprété les données et rédigé le projet de ce manuscrit. Le protocole d'étude a été conçu par VV, ADK, YR et TC. VV et ADK étaient responsables du recrutement et de la gestion des patients. Tous les auteurs ont participé à la révision du manuscrit et a donné son approbation finale pour publication. Auteurs Affiliations Département de neurologie, Tel-Aviv Sourasky Medical Center Sieratzki président de neurologie, Tel-Aviv University Medical School Références Vance JE, Steenbergen R: Métabolisme et fonctions de phosphatidylsérine. Prog Lipid Res. 2005, 44 (4): 207-234. 10.1016 / j. plipres.2005.05.001. 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PubMed Central Voir l'article PubMed Huang TL, Zandi PP, Tucker KL, Fitzpatrick AL, Kuller LH, Fried LP, Burke GL, Carlson MC: Avantages de poissons gras sur le risque de démence sont plus fortes pour les personnes sans APOE epsilon4. Neurologie. 2005, 65 (9): 1409-1414. 10,1212 / 01.wnl.0000183148.34197.2e. Voir l'article PubMed Fontani G, Corradeschi F, Felici A, Alfatti F, Migliorini S, Lodi L: Les effets cognitifs et physiologiques des acides gras oméga-3 polyinsaturés supplémentation en acides gras chez des sujets sains. Eur J Clin d'enquête. 2005, 35: 691-699. 10.1111 / j.1365-2362.2005.01570.x. Terano Voir l'article T, Fujishiro S, Ban T, Yamamoto K, Tanaka T, Noguchi Y, Y Tamura, Yazawa K, Hirayama T: docosahexaénoïque supplémentation en acide améliore la démence modérément sévère des maladies cérébro-vasculaires thrombotiques. Lipides. 1999, 34 (Suppl): S345-346. Voir l'article PubMed Yurko-Mauro K, McCarthy D, Rom D, Nelson EB, Ryan AS, Blackwell A, Salem N, Stedman M: Les effets bénéfiques de l'acide docosahexaénoïque sur la cognition dans le déclin cognitif lié à l'âge. Alzheimers Dement. 2010, 6 (6): 456-464. 10.1016 / j. jalz.2010.01.013. Voir l'article PubMed Wheeler KP, Whittam R: activité ATPase de la pompe de sodium doit phosphatidylsérine. La nature. 1970, 225 (5231): 449-450. 10.1038 / 225449a0. Voir l'article PubMed Bittova L, Stahelin RV, Cho W: Rôles des résidus ioniques du domaine C1 dans la protéine kinase activation C-alpha et l'origine de la spécificité de la phosphatidylsérine. J Biol Chem. 2001, 276 (6): 4218-4226. 10,1074 / jbc. M008491200. Voir l'article PubMed Vance JE: phosphatidylsérine et phosphatidyléthanolamine dans les cellules de mammifères: deux aminophospholipides métaboliquement liés. J Lipid Res. 2008, 49 (7): 1377-1387. 10,1194 / jlr. R700020-JLR200. 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Distribution de Penegra L'itinéraire le plus approprié pour administrer le médicament se fait par la bouche qui a également le long de l'eau comme il a une propriété de se disperser facilement la drogue en elle. Par conséquent, l'eau est considérée comme solvant universel. Les aliments contenant du pétrole lourd est limitée à donner avec Penegra que le résultat est l'accumulation de médicament dans le sang. Travailler de Penegra Avant de connaître le mécanisme par lequel le travail Penegra, vous devez d'abord savoir pourquoi les hommes ne sont pas en mesure d'ériger. Il se produit quand il y a un problème dans la circulation sanguine du pénis. Le pénis ne reçoit pas le sang approprié donc provoquer des interférences dans l'érection. Penegra relèvent de la catégorie des 5 inhibiteurs de la phosphodiestérase de type car il est composé de citrate de sildénafil. Ce noyau élément de travail en augmentant le niveau de cGMP en inhibant la PDE 5. Cela lie le cGMP aux récepteurs concernés entraînant la relaxation des muscles lisses du corps caverneux et libérer l'oxyde nitrique à partir de cellules endothéliales. Cela dilaté les artères provoquant précipiter du sang à l'organe génital masculin. Ce fut le début de l'organe d'ériger et de devenir plus ferme au moment de l'acte sexuel. La plupart du temps prescrit dans la dysfonction érectile, Penegra devient le choix optimal pour les mâles. Les effets secondaires de Penegra Chaque médicament ou de la médecine montre après effet. De même Penegra a aussi une sorte d'effet qui se dégage après l'avoir prise. Patient peut avoir du mal à voir l'objet. L'excès de transpiration. Gonflement dans la main et les pieds. le mouvement du corps Accidenté. La douleur dans le corps. Sentiment de vomissements. Interactions liées à la drogue Certains médicaments sont présents sur le marché qui provoque des effets sur l'action de Penegra. Alpha-bloquants - Prazosin. Antifongique kétoconazole. Anti-angineux Médicaments Nitrates. Penegra est contre-indiqué dans les cas où: Une personne est d'avoir le foie et les maladies rénales. Personne ayant une allergie à Sildenafil Citrate. Personne consommer de l'alcool. Le patient cardiaque est pas recommandé avec Penegra. Non prescrire aux femmes et aux enfants. Sauter une dose est pas un gros problème. Il en est ainsi parce que le Penegra est donnée au cours de l'activité sexuelle. Il ne doit pas concerner beaucoup si vous par hasard sauté une dose. Mais il devrait être en contrepartie qu'il devrait y avoir un écart adéquat entre deux doses de Penegra. Une condition dans laquelle la quantité de sildénafil augmente dans le corps est surdosage. Cela peut conduire à certaines conséquences. Une personne peut savoir sur le surdosage quand il y a des douleurs dans la poitrine, des vertiges, des nausées, etc., dans ce cas, un médecin doit être consulté immédiatement. Stockage de la température Penegra Chambre est la meilleure condition pour stocker le médicament. Il doit être gardé hors de portée des enfants. Penegra est protégé contre l'humidité lumière et la chaleur de sorte que le médicament ne doit pas être dégradée. Précaution tout en prenant Penegra pamplemousse et le jus de pamplemousse ne doit pas être consommée lorsque la personne est sur Penegra. Les femmes et les enfants ne sont pas prescrits avec le médicament. Les patients qui prennent déjà toute autre PDE 5 inhibiteur de drogue, il ne devrait pas prendre la Penegra. Personne ayant les reins et les maladies du foie ne seront pas prendre ce médicament. alimentaire Haut gras ne doit pas être consommé lorsque vous rencontrez Penegra.

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Lithium, en un mot, est un élément très réactif chimiquement non trouvé sur Terre sous forme élémentaire. Il isnt miné que le lithium. Mais le monde commercial utilise le nom de l'élément quand on parle de l'ensemble des ressources de lithium, l'offre et la demande. Le lithium est l'élément métallique le plus léger. En tant que métal, il a cependant important usage limité que ses nombreuses applications sous forme minérale raffinée et dans une variété de combinaisons chimiques sont dus à sa minéralogie innée, chimique, électrochimique, et les propriétés physiques. Le lithium est extrait sous forme d'un silicate minéral ou récolté à partir de saumures naturelles et ensuite utilisé sous forme minérale ou transformé en produits chimiques de lithium ou de métal. Les applications standard utilisent le lithium sous forme minérale raffinée comme agent de flux dans le verre, la céramique et la métallurgie sous forme chimique dans les batteries, verre, céramique, ciment, graisse, absorption de CO 2, les élastomères, les produits pharmaceutiques et agrochimiques et comme un métal dans les batteries, les produits pharmaceutiques et les alliages d'aluminium. dispositifs de stockage d'énergie à base de lithium sont la demande de lithium croissance la plus rapide et rechargeable type de batterie le plus prometteur disponible aujourd'hui. Le récemment émergé application de produits chimiques au lithium dans les outils électriques et des appareils portables tels que les ordinateurs portables et les téléphones cellulaires créés forte augmentation de la demande. À l'avenir, la prochaine génération d'hybride et tous les véhicules électriques se concentrent sur des solutions de batteries au lithium à base, comme le sont les systèmes de stockage d'énergie stationnaire, et devraient augmenter encore la demande de lithium départ 2013. L'USGS a rapporté une augmentation spectaculaire de près de 50 pour le lithium de prix carbonate entre 2006 et 2008, reflétant la croissance moyenne de la demande de près de 8 par an dans la période 2000-2007. Mais, suivant la tendance générale, la croissance a ralenti considérablement en 2008 à seulement 2,4 et, même si la consommation a chuté de 15 et de la production effondrée 25 en 2009, nous a délivrés des prix de carbonate de lithium ne reflètent la réduction des marchés avec une baisse de 20 en Janvier 2010. Tout au long de la marché chinois a continué sans relâche, en raison de la stimulation fiscale interne, basée principalement sur les matières premières importées. Le marché pour revenir à la croissance en 2010 avec le premier impact significatif de l'industrie automobile attendue à partir de 2013. Aujourd'hui, l'approvisionnement en matières premières lithium est dominé par une poignée de producteurs au Chili, en Argentine et en Australie. Nouveaux scénarios de demande potentiels ont créé une ruée de la part des sociétés minières et d'autres, certains en partie pris en charge par les grandes entreprises de l'automobile et de l'électronique, de développer des projets dans les types de ressources traditionnelles ainsi que de nouvelles. producteurs Todays ont également précisé leurs ressources potentiel et les capacités de la capacité augmente.

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1. Nom du médicament Seretide 25 microgrammes / 50 microgrammes par dose sous pression inhalation dosée, suspension. Seretide 25 microgramme / 125 microgramme par dose mesurée sous pression par inhalation, suspension. Seretide 25 microgramme / 250 microgrammes par dose mesurée sous pression par inhalation, suspension. 2. Composition qualitative et quantitative Chaque dose mesurée (ex vanne) contient: 25 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol) et 50, 125 ou 250 microgrammes de propionate de fluticasone. Ceci est équivalent à une dose délivrée (par exemple de l'actionneur) de 21 microgrammes de salmétérol et de 44, 110 ou 220 microgrammes de propionate de fluticasone. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. Forme pharmaceutique pressurisé inhalation, suspension. La cartouche contient un blanc à la suspension blanc cassé. Les conteneurs sont montés dans des actionneurs en plastique violet incorporant un orifice atomiser et munis d'capuchons anti-poussière. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Seretide est indiqué dans le traitement régulier de l'asthme en cas d'utilisation d'un produit de combinaison (longue durée d'action 2 agonistes et corticostéroïdes en inhalation) est appropriée: - les patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et au besoin d'agir à court inhalées 2 agoniste - les patients déjà contrôlés de manière adéquate à la fois sur un corticostéroïde inhalé et longue durée d'action 2 agoniste 4.2 Posologie et mode d'administration Voie d'administration: Voie inhalée. Les patients doivent être informés que Seretide Evohaler doit être utilisé quotidiennement pour un bénéfice optimal, même asymptomatique. Les patients doivent être réévaluées régulièrement par un médecin, de sorte que la force de Seretide qu'ils reçoivent reste optimale et est modifié que sur avis médical. La dose doit être ajustée à la dose minimale à laquelle le contrôle efficace des symptômes est maintenue. Lorsque le contrôle des symptômes est maintenu avec la résistance la plus faible de la combinaison donnée deux fois par jour, puis la prochaine étape pourrait inclure un test de corticoïde inhalé seul. Comme alternative, les patients nécessitant un 2 agoniste de longue durée d'action peuvent être titrés à Seretide donnée une fois par jour si, de l'avis du médecin, il serait suffisant pour maintenir le contrôle des maladies. En cas de dosage une fois par jour lorsque le patient a des antécédents de symptômes nocturnes, la dose doit être donnée dans la nuit et lorsque le patient a des antécédents de symptômes principalement de jour, la dose doit être donnée dans la matinée. Les patients doivent recevoir la force de Seretide contenant la dose de propionate de fluticasone approprié pour la gravité de leur maladie. Note: Seretide 25 microgramme / 50 microgramme force ne convient pas pour les adultes et les enfants souffrant d'asthme sévère. Si un patient doit exiger des doses en dehors du régime recommandé, des doses appropriées de 2 agoniste et / ou de corticostéroïdes doit être prescrit. Les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus: - Deux inhalations de 25 microgrammes de salmétérol et 50 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour. - Deux inhalations de 25 microgrammes de salmétérol et 125 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour. - Deux inhalations de 25 microgrammes de salmétérol et 250 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour. Un essai à court terme de Seretide peut être considérée comme un traitement d'entretien initial chez les adultes ou les adolescents souffrant d'asthme persistant modéré (défini comme les patients présentant des symptômes quotidiens, l'utilisation quotidienne de sauvetage et modérée à la limitation du débit d'air sévère) pour lesquels un contrôle rapide de l'asthme est essentiel. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est de deux inhalations de 25 microgrammes de salmétérol et de propionate de fluticasone 50 microgrammes deux fois par jour. Une fois le contrôle de l'asthme est atteint le traitement doit être examiné et considération donnée quant à savoir si les patients doivent être intensifiés jusqu'à un corticoïde inhalé seul. Un examen régulier des patients que le traitement est démultipliée est important. Un avantage évident n'a pas été démontré par rapport à l'inhalation de propionate de fluticasone seul utilisé comme traitement d'entretien initial lorsque l'un ou deux des critères de gravité sont manquants. En général des corticostéroïdes inhalés restent le traitement de première ligne pour la plupart des patients. Seretide est pas destiné à la prise en charge initiale de l'asthme léger. Seretide 25 microgrammes / 50 microgrammes force ne convient pas chez les adultes et les enfants souffrant d'asthme sévère, il est recommandé d'établir la dose appropriée de corticostéroïde inhalé avant toute association fixe peut être utilisé chez les patients atteints d'asthme sévère. Enfants de 4 ans et plus: - Deux inhalations de 25 microgrammes de salmétérol et 50 microgrammes de propionate de fluticasone deux fois par jour. La dose autorisée maximale de propionate de fluticasone délivrée par inhalation SERETIDE chez l'enfant est de 100 microgrammes deux fois par jour. Il n'y a pas de données disponibles pour l'utilisation de Seretide inhalateur chez les enfants âgés de moins de 4 ans. Les enfants de 12 ans peuvent avoir des difficultés de synchronisation aérosol actionnement avec l'inspiration du souffle. Utilisation d'un dispositif d'espacement avec Seretide inhalateur est recommandée chez les patients qui ont ou sont susceptibles d'avoir des difficultés à coordonner l'actionnement avec l'inspiration. Une étude clinique récente a montré que les patients pédiatriques en utilisant un écarteur réalisé une exposition similaire aux adultes qui n'utilisent pas d'espacement et pédiatriques patients utilisant Diskus, confirmant que les entretoises compensent la technique d'inhalation pauvres (voir rubrique 5.2). Soit le dispositif d'espacement Volumatic ou AeroChamber Plus peut être utilisé (en fonction de l'orientation nationale). Des données limitées sont disponibles qui démontrent une augmentation de l'exposition systémique lorsque le dispositif d'espacement AeroChamber Plus est utilisé par rapport au dispositif d'espacement Volumatic (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être informés de l'utilisation et le soin de leur inhalateur et l'entretoise et leur technique vérifiés pour assurer la livraison optimale du médicament inhalé dans les poumons. Les patients doivent continuer à utiliser la même marque de dispositif d'espacement de commutation entre les dispositifs d'espacement peuvent entraîner des changements dans la dose délivrée aux poumons (voir rubrique 4.4). Re-titrage à la dose efficace la plus faible doit toujours suivre l'introduction ou la modification d'un dispositif d'espacement. Groupes de patients Il n'y a pas besoin d'ajuster la dose chez les patients âgés ou chez ceux ayant une insuffisance rénale. Il n'y a pas de données disponibles pour l'utilisation de Seretide chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Instructions d'emploi Les patients doivent être informés de l'utilisation correcte de leur inhalateur (voir notice d'information patient) Pendant l'inhalation, le patient doit de préférence rester assis ou debout. L'inhalateur a été conçu pour être utilisé dans une position verticale. Test de l'inhalateur: Avant d'utiliser pour les premiers patients de temps devrait retirer le couvercle de l'embout en pressant doucement les côtés du couvercle, secouer l'inhalateur bien, tenez l'inhalateur entre les doigts et le pouce avec leur pouce sur la base, au-dessous de l'embout et la libération bouffées dans l'air jusqu'à ce que le compteur indique 120 pour vous assurer que cela fonctionne. L'inhalateur doit être secoué immédiatement avant de relâcher chaque bouffée. Si l'inhalateur n'a pas été utilisé pendant une semaine ou plus le couvercle de l'embout doit être retiré, le patient doit secouer l'inhalateur bien et devrait libérer deux bouffées dans l'air. Chaque fois que l'inhalateur est activé, le numéro sur le compteur compte à rebours par un. L'utilisation de l'inhalateur: 1. Les patients doivent retirer le couvercle de l'embout en pressant doucement les côtés du capot 2. Les patients doivent vérifier à l'intérieur et à l'extérieur de l'inhalateur, y compris le porte-parole de la présence d'objets en vrac. 3. Les patients doivent secouer l'inhalateur bien veiller à ce que tous les objets en vrac sont enlevés et que le contenu de l'inhalateur sont uniformément mélangés 4. Les patients doivent tenir l'inhalateur à la verticale entre les doigts et le pouce avec leur pouce sur la base, sous l'embout buccal. 5. Les patients doivent respirer aussi loin que confortable et puis placez l'embout buccal dans la bouche entre les dents et fermer les lèvres autour, les patients doivent être informés de ne pas mordre l'embout buccal. 6. Juste après avoir commencé à respirer par la bouche, les patients doivent appuyer fermement sur le dessus de l'inhalateur pour libérer Seretide, tout en continuant à respirer régulièrement et profondément. 7. Tout en retenant leur souffle, les patients doivent prendre l'inhalateur de leur bouche et de prendre leur doigt du haut de l'inhalateur. Les patients doivent continuer à tenir leur souffle aussi longtemps que confortable. 8. Pour prendre une deuxième inhalation, les patients doivent garder l'inhalateur en position verticale et attendre environ une demi-minute avant de répéter les étapes 3 à 7. 9. Les patients devraient remplacer immédiatement le couvercle de l'embout buccal dans l'orientation correcte par poussant fermement et de claquer le bouchon en position. Cela ne nécessite pas une force excessive, le couvercle doit cliquer en position. Les patients ne doivent pas précipiter les étapes 5, 6 et 7. Il est important que les patients commencent à respirer aussi lentement que possible juste avant d'utiliser leur inhalateur. Les patients doivent pratiquer devant un miroir pour les premières fois. S'ils voient la brume venant du haut de leur inhalateur ou les côtés de leur bouche, ils devraient commencer à nouveau de l'étape 3. Les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau et cracher, et / ou se brosser les dents après chaque dose de médicament, dans Afin de minimiser le risque de candidose oropharyngée et l'enrouement. Les patients devraient envisager d'obtenir un remplacement lorsque le compteur indique le nombre 020. Le compteur s'arrêtera à 000 lorsque toutes les bouffées recommandées ont été utilisées. Remplacer l'inhalateur lorsque le compteur lit 000. Les patients ne devraient jamais tenter de modifier les chiffres sur le compteur ou de détacher le compteur de la boîte métallique. Le compteur peut être remis à zéro et est fixé de façon permanente à la cartouche. Nettoyage (également détaillé dans notice d'information patient): Votre inhalateur doit être nettoyé au moins une fois par semaine. 1. Retirez le couvercle bouche pièce. 2. Ne retirez pas la cartouche du boîtier en plastique. 3. Essuyez l'intérieur et à l'extérieur de l'embout buccal et le boîtier en plastique avec un chiffon sec ou d'un tissu. 4. Remettre le couvercle de l'embout buccal dans le bon sens. Cela ne nécessite pas une force excessive, le couvercle doit cliquer en position. NE METTEZ PAS LA CARTOUCHE DE METAL DANS L'EAU Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Seretide Evohaler ne doivent pas être utilisés pour traiter les symptômes d'asthme aiguës pour lesquelles un bronchodilatateur EXPRESS - et courte durée d'action est nécessaire. Les patients doivent être avisés d'avoir leur inhalateur à être utilisé pour le soulagement dans une crise d'asthme aiguë disponible à tout moment. Les patients ne devraient pas être lancés sur Seretide lors d'une exacerbation, ou si elles ont détériore considérablement ou aiguë d'asthme. Les événements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir pendant le traitement par Seretide. Les patients devraient être invités à poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes de l'asthme demeurent incontrôlées ou empirent après l'initiation sur Seretide. exigences pour l'utilisation du médicament de secours (bronchodilatateurs courte durée d'action) Augmentation ou diminution de la réponse au médicament analgésique indiquent une détérioration du contrôle de l'asthme et les patients doivent être examinés par un médecin. Une détérioration soudaine et progressive de la maîtrise de l'asthme est potentiellement mortelle et le patient doit subir une évaluation médicale d'urgence. Il faudrait envisager d'augmenter la corticothérapie. Une fois que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, on peut envisager de réduire progressivement la dose de Seretide. Un examen régulier des patients que le traitement est démultipliée est important. La dose minimale efficace de Seretide doit être utilisé (voir rubrique 4.2). Le traitement par Seretide ne doit pas être arrêté brusquement en raison du risque d'exacerbation. Le traitement doit être down-titrée sous la supervision d'un médecin. Comme avec tous les médicaments inhalés contenant des corticostéroïdes, Seretide doit être administré avec prudence chez les patients atteints de tuberculose active ou de repos pulmonaire et fongique, virale ou d'autres infections des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être instauré rapidement, si cela est indiqué. Rarement, Seretide peut provoquer des arythmies cardiaques par exemple tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, et une réduction transitoire légère du potassium sérique à des doses thérapeutiques élevées. Seretide doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de graves anomalies du rythme cardiaque de disordersor cardiovasculaires et chez les patients atteints de diabète sucré, hyperthyroïdie, hypokaliémie non corrigée ou les patients prédisposés à de faibles taux de potassium sérique. Il y a eu des rapports très rares de l'augmentation des niveaux de glucose sanguin (voir rubrique 4.8) et cela devrait être considéré lors de la prescription pour les patients ayant des antécédents de diabète sucré. Comme avec d'autres traitements par inhalation bronchospasme paradoxal peut se produire avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et d'essoufflement après l'administration. bronchospasme Paradoxal répond à un bronchodilatateur d'action rapide et doit être traitée immédiatement. Seretide Evohaler doit être arrêté immédiatement, le patient a évalué et un traitement alternatif instituée si nécessaire. Les effets secondaires pharmacologiques de 2 traitement par l'agoniste, tels que des tremblements, des palpitations et des maux de tête, ont été rapportés, mais ont tendance à être transitoires et réduire avec la thérapie régulière. Les effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde par inhalation, en particulier à des doses élevées prescrites pour de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu'avec les corticostéroïdes oraux. effets systémiques possibles incluent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, suppression surrénale, diminution de la densité minérale osseuse, la cataracte et le glaucome et plus rarement, une gamme d'effets psychologiques ou comportementaux, y compris l'hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, l'anxiété, la dépression ou l'agressivité (surtout chez les enfants) (voir population pédiatrique sous-rubrique ci-dessous pour des informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez les enfants et les adolescents). Il est donc important que le patient est examiné périodiquement et la dose de corticostéroïdes inhalés est réduite à la dose la plus faible à laquelle un contrôle efficace de l'asthme est maintenue. Un traitement prolongé de patients avec des doses élevées de corticoïdes inhalés peut entraîner la suppression surrénale et de la crise surrénale aiguë. De très rares cas de suppression surrénale et de la crise surrénale aiguë ont également été décrites avec des doses de propionate de fluticasone entre 500 et moins de 1000 microgrammes. Situations, ce qui pourrait potentiellement déclencher une crise surrénalienne aiguë, comprennent un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou une réduction rapide de la posologie. Présentant des symptômes sont généralement vagues et peuvent inclure l'anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, maux de tête, des nausées, des vomissements, une hypotension, le niveau de conscience, l'hypoglycémie et convulsions. corticothérapie systémique supplémentaire doit être envisagé pendant les périodes de stress ou de la chirurgie élective. L'absorption systémique de salmétérol et propionate de fluticasone est en grande partie par les poumons. Comme l'utilisation d'un dispositif d'espacement avec un aérosol-doseur peut augmenter l'administration de médicaments dans les poumons, il convient de noter que cela pourrait conduire à une augmentation du risque d'effets secondaires systémiques. Les données pharmacocinétiques à dose unique ont démontré que l'exposition systémique au salmétérol et propionate de fluticasone peut être augmentée jusqu'à deux fois lorsque le dispositif d'espacement AeroChamber Plus est utilisé avec SERETIDE inhalateur par rapport au dispositif d'espacement Volumatic. Les avantages de la thérapie de propionate de fluticasone devraient minimiser le besoin de stéroïdes oraux, mais les patients transférés de stéroïdes oraux peuvent rester au risque de la réserve surrénalienne altérée pendant un temps considérable. Par conséquent, ces patients doivent être traités avec un soin particulier et la fonction corticosurrénale surveillé régulièrement. Les patients qui ont requis une dose élevée corticothérapie d'urgence dans le passé peuvent également être à risque. Cette possibilité de perte de valeur résiduelle doit toujours garder à l'esprit en cas d'urgence et les situations non urgentes susceptibles de produire le stress et le traitement corticoïde approprié doit être envisagé. L'ampleur de la dépréciation des surrénales peut exiger des conseils spéTadalistaés avant que les procédures électives. Ritonavir peut augmenter considérablement la concentration de propionate de fluticasone dans le plasma. Par conséquent, l'utilisation concomitante doit être évitée, à moins que le bénéfice potentiel pour la patiente l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques corticostéroïdes. Il y a aussi un risque accru d'effets secondaires systémiques lors de la combinaison propionate de fluticasone avec d'autres inhibiteurs de CYP3A puissants (voir section 4.5). Il y avait un rapport accru d'infections des voies respiratoires inférieures (en particulier la pneumonie et la bronchite) dans une étude de 3 ans chez les patients atteints de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) recevant salmétérol et propionate de fluticasone comme une combinaison à dose fixe administrée par Diskus / Accuhalercompared avec placebo (voir rubrique 4.8). Dans une étude de la MPOC de 3 ans, les patients âgés, les patients ayant un indice de masse corporelle inférieur (30 prédit) étaient les plus à risque de développer une pneumonie, indépendamment du traitement. Les médecins doivent rester vigilants pour le développement possible d'une pneumonie et d'autres infections des voies respiratoires inférieures chez les patients atteints de BPCO que les caractéristiques cliniques de ces infections et l'exacerbation se chevauchent souvent. Si un patient souffrant de BPCO sévère a connu une pneumonie le traitement avec Seretide doit être réévaluée. L'innocuité et l'efficacité de Seretide Evohaler n'a pas été établie chez les patients atteints de BPCO et donc Seretide Evohaler ne sont pas indiqués pour l'utilisation dans le traitement des patients atteints de BPCO. Les données d'un essai clinique (la recherche d'essai Salmeterol Multi-Centre Asthme, SMART) ont suggéré les patients afro-américains étaient à un risque accru d'événements ou de décès lors de l'utilisation du salmétérol par rapport au placebo liées respiratoires graves (voir rubrique 5.1). On ne sait pas si cela était dû à pharmacogénétique ou d'autres facteurs. Les patients d'origine africaine ou afro-antillaise noire devraient donc être invités à poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes de l'asthme restent incontrôlée ou aggravent tout en utilisant Seretide. L'utilisation concomitante de kétoconazole systémique augmente de manière significative l'exposition systémique au salmétérol. Cela peut conduire à une augmentation de l'incidence des effets systémiques (par exemple la prolongation de l'intervalle QTc et palpitations). Le traitement concomitant avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évitée à moins que les avantages l'emportent sur le risque potentiellement accru d'effets secondaires systémiques de traitement de salmétérol (voir rubrique 4.5). Les enfants et les adolescents de 1000 microgrammes / jour) peuvent être particulièrement exposés au risque d'effets systémiques. Les effets systémiques peuvent se produire, en particulier à des doses élevées prescrites pour de longues périodes. effets systémiques possibles incluent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, suppression surrénalienne, insuffisance surrénale aiguë et un retard de croissance chez les enfants et les adolescents et plus rarement, une gamme d'effets psychologiques ou comportementaux, y compris l'hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, l'anxiété, la dépression ou l'agressivité. Il faudrait envisager de renvoyer l'enfant ou de l'adolescent à un spéTadalistate des voies respiratoires chez les enfants. Il est recommandé que la taille des enfants recevant un traitement prolongé par corticoïdes inhalés est régulièrement contrôlée. La dose de corticostéroïde inhalé doit être réduite à la plus faible dose à laquelle un contrôle efficace de l'asthme est maintenue. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions 2 thérapie agoniste. Une prudence particulière est conseillée dans l'asthme aigu sévère que cet effet peut être potentialisé par un traitement concomitant avec des dérivés de la xanthine, des stéroïdes et diurétiques. L'utilisation concomitante d'autres médicaments adrénergiques contenant peut avoir un effet potentiellement additif. Dans des circonstances normales, de faibles concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone sont atteints après l'administration par inhalation, en raison de vaste métabolisme de premier passage et la clairance systémique élevée médiée par le cytochrome P450 3A4 dans l'intestin et le foie. Par conséquent, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par le propionate de fluticasone est peu probable. Dans une étude d'interaction chez des sujets sains avec intranasale de propionate de fluticasone, le ritonavir (un inhibiteur de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 très puissant) 100 mg deux fois par jour augmentation des concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone plusieurs centaines de fois, ce qui entraîne des concentrations sériques de cortisol nettement réduit. Informations sur cette interaction manque de propionate de fluticasone, mais il est prévu une augmentation marquée des taux plasmatiques de propionate de fluticasone. Des cas de syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne ont été rapportés. L'association doit être évitée sauf si le bénéfice est supérieur au risque accru d'effets secondaires systémiques glucocorticoïdes. Dans une petite étude chez des volontaires sains, l'légèrement moins puissant inhibiteur de la CYP3A kétoconazole a augmenté l'exposition du propionate de fluticasone après une seule inhalation de 150. Il en est résulté une plus grande réduction du cortisol plasmatique par rapport au propionate de fluticasone seul. Le co-traitement avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que l'itraconazole et les inhibiteurs de CYP3A modérés, tels que l'érythromycine, devrait également augmenter l'exposition systémique du propionate de fluticasone et le risque d'effets secondaires systémiques. La prudence est recommandée et le traitement à long terme avec ces médicaments devrait si possible être évité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 L'administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et le salmétérol (50 microgrammes par inhalation deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative de l'exposition de salmétérol plasmatique (1,4 fois la Cmax et 15 fois l'ASC ). Cela peut conduire à une augmentation de l'incidence des autres effets systémiques de traitement de salmétérol (par exemple de prolongation de l'intervalle QTc et palpitations) par rapport au salmétérol ou le traitement de kétoconazole seul (voir rubrique 4.4). Cliniquement effets significatifs ont pas été vus sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et le taux de potassium dans le sang. La co-administration avec le kétoconazole n'a pas augmenté la demi-vie d'élimination de salmétérol ou d'augmenter l'accumulation de salmétérol avec des doses répétées. L'administration concomitante de kétoconazole doit être évitée, sauf si les avantages l'emportent sur le risque potentiellement accru d'effets secondaires systémiques de traitement de salmétérol. Il est susceptible d'être un risque similaire de l'interaction avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, télithromycine, ritonavir). inhibiteurs du CYP3A4 modérés co-administration de l'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et le salmétérol (50 microgrammes par inhalation deux fois par jour) dans 15 sujets en bonne santé pendant 6 jours a donné lieu à une petite mais non statistiquement significative augmentation de l'exposition de salmétérol (1.4- pliez Cmax et 1,2 fois l'ASC). La co-administration avec l'érythromycine n'a pas été associée à des effets indésirables graves. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Il n'y a pas de données chez les humains. Cependant, les études animales ont montré aucun effet de salmétérol ou de propionate de fluticasone sur la fertilité. Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 à 1000 sur les résultats de la grossesse) indiquent pas malformatif ou foeto / toxicité néonatale de salmétérol et de propionate de fluticasone. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction après l'administration de 2 agonistes des récepteurs adrénergiques et glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3). L'administration de Seretide aux femmes enceintes ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque éventuel pour le fœtus. La dose efficace la plus faible de propionate de fluticasone nécessaire pour maintenir le contrôle de l'asthme adéquat devrait être utilisé dans le traitement des femmes enceintes. On ignore si le salmétérol et propionate de fluticasone / métabolites sont excrétés dans le lait humain. Des études ont montré que le salmétérol et propionate de fluticasone, et leurs métabolites, sont excrétées dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons allaités ne peut être exclue. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre la thérapie Seretide en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Seretide Evohaler n'a pas ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Comme Seretide contient salmétérol et de propionate de fluticasone, le type et la gravité des effets indésirables associés à chacun des composés peuvent être attendus. Il n'y a aucune incidence des événements indésirables supplémentaires après l'administration simultanée des deux composés. Les effets indésirables qui ont été associés à propionate salmétérol / fluticasone sont donnés ci-dessous, classés par classe d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (1/1000) et indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Fréquences ont été obtenues à partir des données d'essais cliniques. L'incidence dans le groupe placebo n'a pas été prise en compte. Système organe classe 1. Rapporté couramment dans le groupe placebo 2. très fréquemment rapportées dans le groupe placebo 3. Rapporté sur 3 ans dans une étude de la MPOC 4. Voir la section 4.4 Description des effets indésirables sélectionnés Les effets secondaires pharmacologiques de 2 traitement par l'agoniste, tels que tremblements, palpitations et des maux de tête, ont été rapportés, mais ont tendance à être transitoires et réduire avec la thérapie régulière. Comme avec d'autres traitements par inhalation bronchospasme paradoxal peut se produire avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et d'essoufflement après l'administration. bronchospasme Paradoxal répond à un bronchodilatateur d'action rapide et doit être traitée immédiatement. Seretide Evohaler doit être arrêté immédiatement, le patient a évalué et un traitement alternatif instituée si nécessaire. En raison de la composante de propionate de fluticasone, l'enrouement et la candidose (muguet) de la bouche et de la gorge et, plus rarement, de l'oesophage peut survenir chez certains patients. Les deux enrouement et l'incidence de la bouche et de la gorge peuvent être réduites en rinçant la bouche avec de l'eau et / ou se brosser les dents après utilisation du produit. la bouche et de la gorge Symptomatique candidose peuvent être traités avec la thérapie antifongique topique tout en continuant avec le Seretide Evohaler. effets systémiques possibles incluent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, suppression surrénale et un retard de croissance chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.4). Les enfants peuvent aussi éprouver de l'anxiété, les troubles du sommeil et les changements de comportement, y compris l'hyperactivité et l'irritabilité. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via le Yellow Card Scheme à: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Il n'y a pas de données disponibles des essais cliniques sur le surdosage avec Seretide, cependant, les données sur le surdosage avec les deux médicaments sont donnés ci-dessous: Les signes et les symptômes d'un surdosage de salmétérol sont des vertiges, augmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, des maux de tête et de la tachycardie. Si la thérapie Seretide doit être retirée en raison d'un surdosage de la composante agoniste de la drogue, la fourniture d'une thérapie aux stéroïdes de remplacement approprié doit être envisagé. En outre, l'hypokaliémie peut se produire et le taux de potassium sérique donc doit être surveillée. remplacement du potassium doit être envisagée. Aiguë: aiguë par inhalation des doses de propionate de fluticasone supérieures à celles recommandées peut conduire à la suppression temporaire de la fonction surrénalienne. Cela n'a pas besoin d'action d'urgence en fonction des surrénales est récupéré en quelques jours, tel que vérifié par des mesures de cortisol plasmatique. Le surdosage chronique du propionate de fluticasone: Réserve surrénale doit être surveillée et le traitement avec un corticostéroïde systémique peut être nécessaire. Lorsque stabilisé, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Se reporter à la section 4.4: risque de suppression surrénale. En cas de surdosage de propionate de fluticasone à la fois aiguë et chronique, la thérapie Seretide doit être poursuivi à une dose appropriée pour le contrôle des symptômes. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques Seretide contient du salmétérol et de propionate de fluticasone qui ont des modes d'action différents. Les mécanismes d'action respectifs des deux médicaments sont discutés ci-dessous. Salmétérol est sélectif à action prolongée (12 heures) 2 agoniste de récepteurs adrénergiques avec une longue chaîne latérale qui se lie au site exo du récepteur. Salmétérol produit une plus longue durée de bronchodilatation, d'une durée d'au moins 12 heures, que les doses recommandées de courte durée d'action 2 agonistes classiques. Propionate de fluticasone donnée par inhalation à des doses recommandées a une action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes dans les poumons, entraînant des symptômes et des exacerbations de l'asthme réduit, avec moins d'effets indésirables que lorsque les corticostéroïdes sont administrés par voie systémique. essais cliniques Efficacité et sécurité clinique Seretide asthme Une étude de douze mois (Gagner Optimal Asthma ControL, GOAL), en 3416 patients adultes et adolescents souffrant d'asthme persistant, ont comparé l'innocuité et l'efficacité du Seretide contre corticostéroïde par inhalation (propionate de fluticasone) seul pour déterminer si le objectifs de gestion de l'asthme étaient réalisables. Le traitement a été intensifié toutes les 12 semaines jusqu'à ce que le contrôle total a été atteint ou la plus forte dose de médicament à l'étude a été atteint. GOAL a montré plus de patients traités par Seretide atteints contrôle de l'asthme que les patients traités avec ICS seul et ce contrôle a été atteint à un corticostéroïde plus faible dose bien contrôlée de l'asthme a été atteint plus rapidement avec Seretide qu'avec ICS seul. Le temps de traitement pour 50 des sujets pour obtenir un premier individu semaine bien contrôlé était de 16 jours pour Seretide contre 37 jours pour le groupe ICS. Dans le sous-ensemble des asthmatiques naïfs stéroïdes le temps d'une semaine bien contrôlée individuelle était de 16 jours dans le traitement Seretide par rapport à 23 jours après le traitement avec ICS. Les résultats globaux de l'étude ont montré: Pourcentage de patients ATTEINDRE Bien contrôlé (WC) et totalement contrôlée (TC) Asthme plus de 12 mois asthme inférieur ou égal à 2 jours avec des symptômes bien contrôlé score supérieur à 1 (symptôme score de 1 défini comme symptômes pour une courte période pendant la journée) SABA utiliser sur inférieur ou égal à 2 jours et inférieure ou égale à 4 fois / semaine, supérieur ou égal à 80 prédit pointe du matin débit expiratoire, pas de réveils nocturnes, aucun exacerbations et aucun côté effets faire respecter un changement dans la thérapie de contrôle total de l'asthme aucun symptôme, aucune utilisation de SABA, supérieur ou égal à 80 prédit pointe du matin débit expiratoire, pas de réveils nocturnes, aucun exacerbations et aucun effet secondaire faire respecter un changement de thérapie. Les résultats de cette étude suggèrent que Seretide 50/100 microgramme bd peut être considérée comme un traitement d'entretien initial chez les patients souffrant d'asthme persistant modéré pour lesquels un contrôle rapide de l'asthme est jugé essentiel (voir rubrique 4.2). Une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles dans 318 patients avec un événement d'âge asthme persistant lié agoniste indésirables doit être pris en compte si le doublement de la dose de Seretide est considéré par le médecin chez les patients adultes nécessitant à court terme supplémentaire (jusqu'à 14 jours ) corticothérapie inhalée. Le Salmeterol Multi-centre Asthme recherche d'essai (SMART) SMART était un multi-centre, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles étude de 28 semaines aux États-Unis qui randomisé 13,176 patients à salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13179 patients au placebo en plus du traitement de l'asthme patients d'habitude. Les patients ont été inscrits si 12 ans, souffrant d'asthme et si actuellement l'utilisation de médicaments de l'asthme (mais pas un BALA). ICS référence utilisent au début de l'étude a été enregistrée, mais pas nécessaire dans l'étude. Le critère principal de SMART est le nombre total de décès liés à des troubles respiratoires et des expériences mortelles liées respiratoires. Les principaux résultats de SMART:. critère principal Nombre d'événements critère principal / nombre de patients (n'a pas pu être calculé en raison de pas d'événements pour le groupe placebo risque en chiffres gras est statistiquement significative au niveau de 95 Les critères secondaires dans le tableau ci-dessus atteint statistique. importance dans l'ensemble de la population.) les critères d'évaluation secondaires de combiné décès toutes causes ou de l'expérience de la vie en danger, toute cause la mort, ou toute cause d'hospitalisation n'a pas atteint la signification statistique dans l'ensemble de la population. Dans l'essai SAM101667, dans 158 enfants âgés de 6 à 16 ans souffrant d'asthme symptomatique, la combinaison de propionate salmétérol / fluticasone est tout aussi efficace pour doubler la dose de propionate de fluticasone en ce qui concerne le contrôle des symptômes et de la fonction pulmonaire. Cette étude n'a pas été conçue pour étudier l'effet sur les exacerbations. Dans un essai randomisé qui les enfants âgés de 4 à 11 ans N428, le salmétérol / fluticasone propionate Diskus (50/100 microgramme, une inhalation deux fois par jour) a été comparé avec le propionate salmétérol / fluticasone MDI (25/50 microgramme, deux inhalations deux fois par jour) sur une 12 semaines de la période de traitement. La variation moyenne ajustée par rapport au départ du débit moyen expiratoire de pointe du matin sur Semaines 1-12 était 37.7L / min dans le groupe Diskus et 38.6L / min dans le groupe MDI. Des améliorations ont également été observées dans les deux groupes de traitement sur les jours et les nuits libres de sauvetage et de symptômes. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Lorsque salmétérol et propionate de fluticasone ont été administrés en combinaison par voie inhalée, la pharmacocinétique de chaque composant étaient similaires à ceux observés lorsque les médicaments ont été administrés séparément. La pharmacocinétique de chaque composant peut être considéré séparément. Salmétérol agit localement dans le poumon, les taux plasmatiques ne sont pas une indication des effets thérapeutiques. En outre, il n'y a que peu de données disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol en raison de la difficulté technique de dosage du médicament dans le plasma en raison des faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques (environ 200 picogrammes / ml ou moins) obtenus après l'administration par inhalation. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez des sujets sains varie entre environ 5 à 11 de la dose nominale en fonction du dispositif d'inhalation utilisé. Chez les patients souffrant d'asthme dans une moindre mesure de l'exposition systémique au propionate de fluticasone a été observé. L'absorption systémique se produit principalement par les poumons et est d'abord rapide puis prolongé. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients