Caduet 116

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Caduet Note: Bien que nous nous efforçons de garder nos dossiers à jour il ne faut pas compter sur ces détails étant précis sans consulter d'abord un professionnel. Cliquez ici pour lire notre avertissement médical complet. Caduet (bésylate d'amlodipine et atorvastatine calcique) comprimés combinent le bloqueur des canaux calciques bésylate d'amlodipine avec l'agent atorvastatine calcique hypolipidémiant. Le composant amlodipine bésylate de Caduet chimiquement décrit comme 3-éthyl-5-méthyl () -2- (2-aminoéthoxy) méthyl-4- (o-chlorophényl) -1,4-dihydro-6-méthyl-3,5 - pyridinedicarboxylate, monobenzenesulphonate. Sa formule empirique est CHClNOCHOS. Le composant de l'atorvastatine calcique de Caduet chimiquement décrit comme R - (R, R) -2- (4-fluorophényl) -, dihydroxy-5- (1-méthyléthyl) -3-phényl-4- (phénylamino) carbonyl-1 H - pyrrole-1-heptanoïque, sel de calcium (2: 1) trihydraté. Sa formule empirique est (CHFNO) Ca3HO. CADUET contient bésylate d'amlodipine, un blanc à la poudre cristalline blanche, et atorvastatine calcique, aussi un blanc à la poudre cristalline blanche. bésylate d'amlodipine a une masse moléculaire de 567,1 et atorvastatine calcique a un poids moléculaire de 1209,42. bésylate d'amlodipine est légèrement soluble dans l'eau et peu soluble dans l'éthanol. Atorvastatine calcique est insoluble dans des solutions aqueuses de pH 4 et au-dessous. Atorvastatine calcique est très légèrement soluble dans l'eau distillée, pH 7,4 tampon phosphate et de l'acétonitrile légèrement soluble dans l'éthanol et librement soluble dans le methanol. Les comprimés de Caduet sont formulées pour une administration par voie orale dans les combinaisons de résistance suivantes: Chaque comprimé contient aussi du carbonate de calcium, la croscarmellose sodique, la cellulose microcristalline, l'amidon prégélatinisé, le polysorbate 80, hydroxypropylcellulose, eau purifiée, du dioxyde de silicium colloïdal (anhydre), le stéarate de magnésium, l'Opadry II blanc 85F28751 (alcool polyvinylique, dioxyde de titane, le PEG 3000 et le talc) ou bleu Opadry II 85F10919 (alcool polyvinylique, dioxyde de titane, le PEG 3000, le talc et le bleu FDC 2). Combinaisons d'atorvastatine avec 2,5 mg et 5 mg d'amlodipine sont pelliculés blanc, et les combinaisons de l'atorvastatine avec 10 mg d'amlodipine sont pelliculés bleu. Tableau 1. CADUET Points forts de la tablette CADUET est une combinaison de deux médicaments, un dihydropyridine canal calcique amlodipine et un inhibiteur de HMG-CoA réductase atorvastatine. L'amlodipine de CADUET inhibe l'influx transmembranaire d'ions calcium dans le muscle lisse vasculaire et le muscle cardiaque. Le composant de l'atorvastatine de Caduet, un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase (statines), l'enzyme limitant la vitesse qui convertit la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur de sterols, y compris le cholestérol. Les données expérimentales suggèrent que l'amlodipine se lie à la fois dihydropyridine et nondihydropyridine sites de liaison. La contraction du muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires dépendent du mouvement des ions calcium extracellulaire dans ces cellules par l'intermédiaire des canaux ioniques spécifiques. Amlodipine inhibe l'influx des ions calcium à travers la membrane cellulaire de manière sélective, avec un effet plus important sur les cellules musculaires lisses vasculaires que sur les cellules du muscle cardiaque. effets inotropes négatifs peuvent être détectés in vitro, mais ces effets ne sont pas observés chez les animaux intacts à des doses thérapeutiques. la concentration en calcium sérique n'a pas été affectée par l'amlodipine. L'amlodipine est un vasodilatateur artériel périphérique qui agit directement sur le muscle lisse vasculaire pour provoquer une réduction de la résistance vasculaire périphérique et une réduction de la pression artérielle. Les mécanismes précis par lesquels amlodipine soulage l'angine de poitrine ont pas été entièrement délimitée, mais on pense qu'ils sont les suivants: Angine Exertional: Chez les patients souffrant d'angine d'effort, amlodipine réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur fonctionne et réduit la pression de taux produit, et donc la demande en oxygène du myocarde, à un niveau donné d'exercice. L'angine de poitrine angiospastique: L'amlodipine a été démontrée pour bloquer la constriction et restaurer le flux sanguin dans les artères coronaires et des artérioles en réponse au calcium, de potassium épinéphrine, la sérotonine et thromboxane analogique dans des modèles expérimentaux animaux et dans les vaisseaux coronaires humaines in vitro. Cette inhibition du spasme coronarien est responsable de l'efficacité de l'amlodipine dans angiospastiques (Prinzmetals ou variante) angine. Cholestérol et de triglycérides dans le sang circule dans le cadre de complexes lipoprotéiques. Avec ultracentrifugation, ces complexes se séparent en HDL (lipoprotéines de haute densité), IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire), LDL (lipoprotéines de basse densité), et VLDL (lipoprotéines de très basse densité) fractions. Les triglycérides (TG) et le cholestérol dans le foie, sont incorporés dans VLDL et libérés dans le plasma pour la livraison aux tissus périphériques. LDL est formé à partir VLDL et est catabolisé principalement par le biais du récepteur des LDL de haute affinité. Les études cliniques et pathologiques montrent que des taux plasmatiques élevés de cholestérol total (total-C), le LDL-cholestérol (LDL-C), et de l'apolipoprotéine B (apo B) favorisent l'athérosclérose humaine et sont des facteurs de risque de développer une maladie cardiovasculaire, tandis que les niveaux d'augmentation HDL-C sont associés à un risque cardio-vasculaire diminuée. Des enquêtes épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C-total et de LDL-C, et inversement avec le niveau de HDL-C. Dans les modèles animaux, l'atorvastatine abaisse le cholestérol et les lipoprotéines de concentrations plasmatiques en inhibant la HMG-CoA réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie et en augmentant le nombre de récepteurs de LDL hépatiques sur la surface cellulaire pour améliorer l'absorption et le catabolisme des LDL atorvastatine réduit également la production de LDL et le nombre de particules de LDL. Atorvastatin réduit au total-C, LDL-C, et apo B chez les patients atteints d'hypercholestérolémie homozygote et hétérozygote familiale (FH), des formes non familiales d'hypercholestérolémie et de dyslipidémie mixte. Atorvastatin réduit également VLDL-C et TG et produit des augmentations variables en HDL-C et de l'apolipoprotéine A-1. Atorvastatin réduit au total-C, LDL-C, C-VLDL, apo B, TG, et non-HDL-C, et augmente le HDL-C chez les patients présentant une hypertriglycéridémie isolée. Atorvastatine réduit intermédiaire du cholestérol lipoprotéines de faible densité (IDL-C) chez les patients souffrant dysbetalipoproteinemia. Comme LDL, lipoprotéines riches en triglycérides enrichis en cholestérol, y compris les VLDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), et les restes, peuvent également favoriser l'athérosclérose. triglycérides plasmatiques élevées sont fréquemment trouvés dans une triade avec des niveaux de HDL-C bas et de petites particules de LDL, ainsi que, en association avec des facteurs de risque métaboliques non-lipidiques pour une maladie coronarienne. En tant que tel, le plasma totale n'a pas été démontré systématiquement TG être un facteur de risque indépendant de maladie coronarienne. En outre, l'effet indépendant de lever HDL ou en abaissant TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronarienne et cardiovasculaire n'a pas été déterminée. Après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, l'absorption produit des concentrations plasmatiques maximales entre 6 et 12 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 90. Après administration par voie orale seule, l'atorvastatine est rapidement absorbé les concentrations plasmatiques maximales surviennent dans 1 à 2 heures. Mesure de l'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine (médicament mère) est d'environ 14 et la disponibilité systémique de la HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice est d'environ 30. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la muqueuse gastro-intestinale et / ou le métabolisme de premier passage hépatique. Les concentrations d'atorvastatine de plasma sont plus faibles (environ 30 pour la Cmax et l'ASC) après soir l'administration du médicament par rapport au matin. Cependant, la réduction du LDL-C est le même quel que soit l'heure du jour de l'administration du médicament (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). Après administration orale de concentrations plasmatiques maximales de Caduet de l'amlodipine et l'atorvastatine sont vus à 6 à 12 heures et de 1 à 2 heures après l'administration, respectivement. La vitesse et le degré d'absorption (biodisponibilité) de l'amlodipine et l'atorvastatine de CADUET ne sont pas significativement différents de la biodisponibilité de l'amlodipine et l'atorvastatine administrés séparément (voir ci-dessus). La biodisponibilité de l'amlodipine de CADUET n'a pas été affectée par la nourriture. L'alimentation diminue le taux et le degré d'absorption de l'atorvastatine de CADUET d'environ 32 et 11, respectivement, comme il le fait avec l'atorvastatine lorsqu'il est administré seul. réduction du LDL-C est similaire si l'atorvastatine est donnée avec ou sans nourriture. Ex vivo études ont montré qu'environ 93 de la amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus. les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'amlodipine sont atteintes après 7 à 8 jours d'administration quotidienne consécutive. volume de distribution moyen de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. Atorvastatin est 98 lié aux protéines plasmatiques. Un ratio sang / plasma d'environ 0,25 indique la pénétration du médicament pauvres dans les globules rouges. Sur la base des observations chez les rats, l'atorvastatine calcique est susceptible d'être sécrétée dans le lait maternel (voir CONTRE-INDICATIONS, Grossesse et allaitement, et les PRÉCAUTIONS, les mères qui allaitent). Amlodipine est presque entièrement (environ 90) convertie en métabolites inactifs par métabolisme hépatique. L'atorvastatine est largement métabolisé en dérivés ortho - et parahydroxylés et divers produits bêta-oxydation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho - et parahydroxylés est équivalente à celle de l'atorvastatine. Environ 70 de circulation activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs. Les études in vitro suggèrent l'importance du métabolisme atorvastatine par le cytochrome P450 3A4, compatible avec augmentation des concentrations plasmatiques de l'atorvastatine chez les humains suivants coadministration avec l'érythromycine, un inhibiteur connu de cette isoenzyme (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses). Chez les animaux, le métabolite ortho-hydroxy subit une nouvelle glucuronidation. L'élimination du plasma est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 3050 heures. Dix pour cent du composé amlodipine mère et 60 des métabolites de l'amlodipine sont excrétés dans l'urine. Atorvastatine et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile qui suit le métabolisme hépatique et / ou extra-hépatique cependant, le médicament ne semble pas subir recirculation entérohépatique. Élimination moyenne de demi-vie plasmatique de l'atorvastatine chez l'homme est d'environ 14 heures, mais la demi-vie de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs. Moins de 2 d'une dose d'atorvastatine est récupéré dans les urines après administration orale. Les patients âgés ont diminué l'autorisation d'amlodipine avec une augmentation de l'ASC d'environ 4060, et une dose initiale plus faible de l'amlodipine peuvent être nécessaires. Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont plus élevés (environ 40 pour la Cmax et 30 pour l'ASC) chez les sujets âgés en bonne santé (âge 65 ans) que chez les jeunes adultes. Les données cliniques suggèrent un plus grand degré de LDL-abaissant à aucune dose d'atorvastatine dans la population âgée par rapport aux adultes plus jeunes (voir des PRÉCAUTIONS. Utilisation gériatrique). Soixante-deux patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont reçu des doses d'amlodipine entre 1,25 mg et 20 mg. clairance et le volume de la distribution du poids ajustés étaient similaires aux valeurs chez les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles. Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine chez les femmes diffèrent de celles des hommes (environ 20 supérieur pour la Cmax et 10 inférieure pour l'ASC), cependant, il n'y a aucune différence cliniquement significative dans la réduction du LDL-C avec l'atorvastatine entre les hommes et les femmes. La pharmacocinétique de l'amlodipine ne sont pas influencées de manière significative par l'insuffisance rénale. Les patients souffrant d'insuffisance rénale peuvent donc recevoir la dose initiale habituelle de l'amlodipine. Maladie rénale n'a aucune influence sur les concentrations plasmatiques ou LDL-C la réduction de l'atorvastatine ainsi, l'ajustement de la dose d'atorvastatine chez les patients présentant une insuffisance rénale est pas nécessaire (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION et MISES EN GARDE, Skeletal Muscle). Bien que des études n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal, est hémodialyse ne devrait pas effacer atorvastatine ou amlodipine puisque les deux médicaments sont fortement liés aux protéines plasmatiques. Atorvastatin est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active. Les patients âgés et les patients présentant une insuffisance hépatique ont diminué l'autorisation d'amlodipine avec une augmentation de l'ASC d'environ 4060. Chez les patients présentant une maladie hépatique alcoolique chronique, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont nettement augmentés. Cmax et l'ASC sont chacun 4 fois plus élevé chez les patients atteints de Childs-Pugh Une maladie. Cmax et l'ASC de l'atorvastatine sont environ 16 fois et 11 fois plus élevé, respectivement, chez les patients atteints de la maladie Childs-Pugh B (voir CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients atteints de modérée à grave insuffisance cardiaque, l'augmentation de l'ASC pour amlodipine était similaire à celui observé chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance hépatique. TABLEAU 2. Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine médicaments et posologie Après administration de doses thérapeutiques pour les patients souffrant d'hypertension Co-administré, amlodipine produit une vasodilatation résultant en une réduction de la pression artérielle, et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne sont pas accompagnés d'un changement significatif de la fréquence cardiaque ou catécholamines plasmatiques niveaux avec une administration chronique. Bien que l'administration intraveineuse aiguë de l'amlodipine diminue la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans les études hémodynamiques des patients souffrant d'angor stable chronique, l'administration chronique d'amlodipine par voie orale dans des essais cliniques n'a pas entraîné de modifications cliniquement significatives des taux ou de sang cardiaques pressions chez les patients normotendus avec angine. Grâce à l'administration par voie orale une fois par jour chronique, de l'amlodipine, l'efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec effet dans les deux patients jeunes et âgés. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l'amlodipine est également corrélée à la hauteur de prétraitement élévation ainsi, les personnes souffrant d'hypertension modérée (pression diastolique 105114 mmHg) avaient environ une réponse 50 plus grande que les patients souffrant d'hypertension légère (pression diastolique 90104 mmHg). sujets normotendus ont connu aucune modification cliniquement significative de la pression artérielle (1/2 mmHg). Chez les patients hypertendus présentant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du taux de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie. Comme avec les autres inhibiteurs des canaux calciques, des mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l'exercice (ou stimulation) chez les patients dont la fonction ventriculaire normale traités avec l'amlodipine ont généralement montré une légère augmentation de l'index cardiaque sans influence significative sur dP / dt ou ventriculaire gauche fin pression ou le volume diastolique. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'il est administré dans la gamme de dose thérapeutique à des animaux intacts et l'homme, même en cas de co-administré avec des bêta-bloquants à l'homme. Des résultats similaires, cependant, ont été observés chez les sujets normaux ou des patients bien rémunérés avec l'insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs importants. Amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ou la conduction auriculo-ventriculaire chez les animaux intacts ou de l'homme. Chez les patients souffrant d'angine de poitrine stable chronique, l'administration intraveineuse de 10 mg n'a pas modifié de façon significative A-H et H-V conduction et sinusal temps de récupération après la stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant amlodipine et les bêta-bloquants concomitants. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en combinaison avec des bêta-bloquants pour les patients avec l'hypertension ou l'angine de poitrine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques ont été observées. Dans les essais cliniques avec seuls les patients angineux, la thérapie amlodipine ne modifie pas les intervalles de électrocardiographiques ou de produire des degrés de blocs AV plus élevés. Atorvastatin ainsi que certains de ses métabolites sont pharmacologiquement actifs chez les humains. Le foie est le principal site d'action et le site principal de la synthèse du cholestérol et de la clairance de LDL. dosage des médicaments, plutôt que la concentration systémique de la drogue, une meilleure corrélation avec la réduction du LDL-C. Individualisation de la dose de médicament doit être basée sur la réponse thérapeutique (voir DOSAGE ET ADMINISTRATION). L'efficacité antihypertensive de l'amlodipine a été démontrée dans un total de 15, les études en double aveugle randomisées contrôlées contre placebo impliquant 800 patients sur amlodipine et 538 dans le groupe placebo. Une fois que l'administration quotidienne a produit des réductions corrigées du placebo statistiquement significative dans la pression artérielle, et debout à 24 heures après l'administration, une moyenne d'environ 12/6 mmHg en position debout et 13/7 mmHg en position couchée chez les patients avec hypertension légère à modérée. Maintien de l'effet de la pression artérielle sur l'intervalle posologique de 24 heures a été observée, avec peu de différence dans le pic et les creux. La tolérance n'a pas été démontrée chez les patients étudiés jusqu'à 1 an. Le 3 parallèle, des doses fixes, des études dose-réponse a montré que la réduction de la pression artérielle, et debout a été liée à la dose dans l'intervalle posologique recommandé. Les effets sur la pression diastolique étaient similaires chez les jeunes et plus patients. L'effet sur la pression systolique était plus élevée chez les patients plus âgés, peut-être à cause d'une plus grande pression systolique de référence. Les effets étaient similaires chez les patients noirs et chez les patients blancs. Deux-cent soixante-huit patients hypertendus âgés de 6 à 17 ans ont été randomisés premier à amlodipine 2,5 ou 5 mg une fois par jour pendant 4 semaines, puis randomisés de nouveau pour la même dose ou à un placebo pendant 4 semaines. Les patients recevant 5 mg d'amlodipine à la fin de 8 semaines avaient abaisser la pression artérielle que ceux secondairement randomisés au placebo. L'ampleur de l'effet du traitement est difficile à interpréter, mais il est probablement inférieure à 5 mmHg à la dose de 5 mg. Les effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les adultes. L'efficacité de 510 mg / jour de l'amlodipine dans l'angor induit par l'exercice a été évaluée dans 8 contrôlées par placebo, les essais cliniques en double aveugle jusqu'à 6 semaines durée impliquant 1038 patients (684 amlodipine, 354 placebo) souffrant d'angine chronique stable. Dans 5 des 8 études, des augmentations significatives de temps d'exercice (vélo ou tapis roulant) ont été observés avec la dose de 10 mg. L'augmentation de la durée d'exercice limitée par les symptômes en moyenne 12,8 (63 sec) pour amlodipine 10 mg, et en moyenne de 7,9 (38 sec) pour amlodipine 5 mg. Amlodipine 10 mg a également augmenté le temps de 1 mm écart du segment ST dans plusieurs études et a diminué le taux de crise d'angine. L'efficacité soutenue de l'amlodipine chez les patients angineux a été démontrée sur le dosage à long terme. Chez les patients souffrant d'angine, il y avait des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle (4/1 mmHg) ou des changements de la fréquence cardiaque (0,3 bpm). Dans un essai clinique en double aveugle contrôlée par placebo d'une durée de 4 semaines chez 50 patients, la thérapie amlodipine a diminué les attaques d'environ 4 / semaine comparativement à une diminution de placebo d'environ 1 / semaine (p moins de 0,01). Deux des 23 amlodipine et 7 des 27 patients du groupe placebo abandonnées de l'étude en raison de l'absence d'amélioration clinique. En PRÉVENIR, 825 patients atteints de la maladie de l'artère coronaire documentée par angiographie ont été randomisés à l'amlodipine (510 mg une fois par jour) ou un placebo et suivis pendant 3 ans. Bien que l'étude n'a pas montré l'importance de l'objectif principal de changement de diamètre luminal coronaire évaluée par coronarographie quantitative, les données suggèrent un résultat favorable par rapport à moins d'hospitalisations pour angine de poitrine et de revascularisation procédures chez les patients atteints de coronaropathie. CAMELOT inscrits 1318 patients atteints de coronaropathie récemment documentée par angiographie, sans maladie coronaire principale gauche et sans insuffisance cardiaque ou une fraction d'éjection inférieure à 40. Les patients (76 hommes, 89 de race blanche, 93 inscrits sur les sites américains, 89 avec une histoire de l'angine de poitrine, 52 sans PCI, 4 avec PCI et aucun stent, et 44 avec un stent) ont été randomisés pour un traitement en double aveugle avec soit amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour) ou un placebo en plus des soins standard qui comprennent l'aspirine (89), les statines (83 ), les bêta-bloquants (74), nitroglycérine (50), anti-coagulants (40), et les diurétiques (32), mais exclus d'autres bloqueurs de canaux calciques. La durée moyenne de suivi était de 19 mois. Le critère principal était le temps de la première occurrence de l'un des événements suivants: hospitalisation pour angine de poitrine, la revascularisation coronarienne, infarctus du myocarde, la mort cardiovasculaire, arrêt cardiaque ressuscité, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, d'AVC / AIT, ou d'une maladie vasculaire périphérique. Un total de 110 (16,6) et 151 (23.1) premiers événements se sont produits dans les groupes amlodipine et placebo, respectivement, pour un taux de risque de 0,691 (95 CI: 0.5400.884, p 0,003). Le critère principal est résumé dans la figure 1 ci-dessous. Le résultat de cette étude a été largement dérivée de la prévention des hospitalisations pour angine de poitrine et la prévention des procédures de revascularisation (voir tableau 4). Les effets sur les différents sous-groupes sont présentés dans la figure 2. Dans une sous-étude angiographique (de N274) menée dans CAMELOT, il n'y avait pas de différence significative entre l'amlodipine et le placebo sur le changement de volume de l'athérome dans l'artère coronaire évaluée par échographie intravasculaire. TABLEAU 3. Effet de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés dans les pays anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), l'effet de l'atorvastatine sur la maladie coronarienne fatale et non fatale a été évaluée chez 10.305 patients hypertendus 4080 ans d'âge ( moyenne de 63 ans), sans un infarctus du myocarde antérieur et avec des niveaux inférieurs ou égaux à 251 mg / dl (6,5 mmol / l) TC. En outre, tous les patients avaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants: le sexe masculin (81,1), l'âge supérieur à 55 ans (84,5), le tabagisme (33,2), le diabète (24,3), l'histoire de la maladie coronarienne dans un premier degré (26 ), TC: HDL supérieur à 6 (14.3), maladie vasculaire périphérique (5.1), l'hypertrophie ventriculaire gauche (14.4), accident vasculaire cérébral avant (9.8), anomalie ECG spécifique (14.3), protéinurie / albuminurie (62,4). Dans cette étude en double aveugle contre placebo, les patients ont été traités avec la thérapie anti-hypertensive (objectif BP moins de 140/90 mm Hg chez les patients non diabétiques moins de 130/80 mm Hg pour les patients diabétiques) et affectés soit atorvastatine 10 mg par jour (n5168) ou un placebo (n5137), en utilisant une méthode adaptative covariable qui a pris en compte la distribution de neuf caractéristiques initiales des patients déjà inscrits et réduit au minimum le déséquilibre de ces caractéristiques à travers les groupes. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,3 ans. L'effet de 10 mg / jour d'atorvastatine sur les taux de lipides était similaire à celle observée dans des essais cliniques antérieurs. Atorvastatin réduit significativement le taux d'événements coronariens soit fatale maladie coronarienne (46 événements dans le groupe contre placebo de 40 événements dans le groupe atorvastatine) ou nonfatal MI (108 événements dans le groupe contre placebo de 60 événements dans le groupe atorvastatine) avec un réduction du risque relatif de 36 (basé sur l'incidence de 1,9 pour atorvastatine vs 3,0 pour le placebo), p0.0005 (voir Figure 3). La réduction du risque était cohérente indépendamment de l'âge, le tabagisme, l'obésité, ou la présence d'un dysfonctionnement rénal. L'effet de l'atorvastatine a été vu indépendamment des niveaux de LDL de base. En raison du petit nombre d'événements, les résultats pour les femmes ne sont pas concluants. Figure 3: Effet de l'atorvastatine 10 mg / jour sur l'incidence cumulative des Infarctus NonfatalMyocardial ou maladie coronarienne mort cardiaque (en ASCOT-LLA) Atorvastatin a également diminué de manière significative le risque relatif pour les procédures de revascularisation par 42. Bien que la réduction des accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels n'a pas atteint un niveau de signification prédéfini (p 0,01), une tendance favorable a été observée avec une réduction relative de 26 risques (incidence de 1,7 pour atorvastatine et 2,3 pour le placebo). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement en cas de décès dus à des causes cardiovasculaires (p0.51) ou des causes non cardiovasculaires (de p0.17). Dans l'étude Collaborative Atorvastatin Diabetes (CARDS), l'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiovasculaires (MCV) paramètres a été évaluée dans 2838 sujets (94 blancs, 68 hommes), avec le diabète de type 2 sur la base de critères de l'OMS 4075 âges, sans antécédents de maladies cardiovasculaires la maladie et avec le LDL inférieur ou égal à 160 mg / dl et TG inférieure ou égale à 600 mg / dl. En plus du diabète, les sujets ont eu une ou plusieurs des facteurs de risque suivants: courant de tabac (23), l'hypertension (80), la rétinopathie (30) ou une microalbuminurie (9) ou une macroalbuminurie (3). Aucun sujet en hémodialyse ont été recrutés dans l'étude. Dans cette étude multicentrique, essai clinique à double insu contrôlée par placebo, les sujets ont été répartis au hasard soit atorvastatine 10 mg par jour (1429) ou un placebo (1411) dans un rapport de 1: 1 et ont été suivis pendant une durée médiane de 3,9 ans. Le critère principal était la survenue d'un des événements cardiovasculaires majeurs: infarctus du myocarde, la mort de coronaropathie aiguë, angine instable, revascularisation coronaire ou accident vasculaire cérébral. L'analyse primaire était le temps de la première occurrence du critère principal. Les caractéristiques de base des sujets étaient: l'âge de 62 ans, moyenne HbA 7,7 moyenne LDL-C 120 mg / dL médian TC 207 mg / dL médian TG 151 mg / dL médiane HDL-C 52 mg / dL signifie. L'effet de l'atorvastatine 10 mg / jour sur les taux de lipides était similaire à celle observée dans des essais cliniques antérieurs. Atorvastatin réduit significativement le taux d'événements cardiovasculaires majeurs (événements critère principal) (83 événements dans le groupe atorvastatine vs 127 événements dans le groupe placebo), avec une réduction du risque relatif de 37, HR 0,63, 95 CI (0.48,0.83) (p0. 001) (voir la figure 4). Un effet de l'atorvastatine a été vu indépendamment de l'âge, le sexe, ou les taux de lipides de base. Figure 4. Effet de l'atorvastatine 10 mg / jour sur le temps d'occurrence de MajorCardiovascular Events (infarctus du myocarde, la mort de coronaropathie aiguë, angine instable, revascularisation coronaire ou accident vasculaire cérébral) CARDS. Atorvastatin réduit significativement le risque d'AVC de 48 (21 événements dans le groupe atorvastatine vs 39 événements dans le groupe placebo), HR 0,52, 95 CI (0,31, 0,89) (p0.016) et a réduit le risque d'infarctus du myocarde de 42 ( 38 événements dans le groupe atorvastatine vs 64 événements dans le groupe placebo), HR 0,58, 95,1 CI (0,39, 0,86) (p0.007). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement pour l'angine de poitrine, les procédures de revascularisation, et la mort de maladie coronarienne aiguë. Il y avait 61 décès dans le groupe atorvastatine vs 82 décès dans le groupe placebo, (HR 0,73, p0.059). Dans le Treating to New Targets Study (TNT), l'effet de LIPITOR 80 mg / jour contre LIPITOR 10 mg / jour sur la réduction des événements cardiovasculaires a été évaluée chez 10001 sujets (94 blancs, 81 hommes, 38 supérieure ou égale à 65 ans) avec des signes cliniques de maladie coronarienne qui avait atteint un niveau cible de LDL-C inférieur à 130 mg / dL après avoir terminé 8 semaines, open-label, période de rodage avec LIPITOR 10 mg / jour. Les sujets ont été assignés au hasard soit 10 mg / jour ou 80 mg / jour de LIPITOR et suivis pendant une durée médiane de 4,9 ans. Le critère principal était la survenue d'un des événements majeurs suivants cardiovasculaires (MCVE) time-to-première: la mort en raison de maladies coronariennes, l'infarctus du myocarde non fatal, arrêt cardiaque ressuscité, et d'AVC mortels et non mortels. La moyenne des taux de cholestérol HDL LDL-C, TC, TG, non-HDL, et à 12 semaines étaient 73, 145, 128, 98 et 47 mg / dL pendant le traitement avec 80 mg de LIPITOR et 99, 177, 152, 129 et 48 mg / dl pendant le traitement avec 10 mg de LIPITOR. Le traitement par LIPITOR 80 mg / jour réduit de manière significative le taux de MCVE (434 événements dans le groupe par rapport à 80mg / jour 548 événements dans le / groupe de jour 10 mg) avec une réduction du risque relatif de 22, HR 0,78, 95 CI (0.69, 0.89), p0.0002 (voir Figure5 et tableau 5). La réduction du risque global était conforme indépendamment de l'âge (moins de 65 ans, greate ou égal à 65) ou le sexe. Figure 5. Effet de LIPITOR 80 mg / jour par rapport à 10 mg / jour à l'heure à l'apparition ofMajor événements cardiovasculaires (TNT) Parmi les événements qui composaient le critère principal d'efficacité, le traitement par LIPITOR 80 mg / jour réduit de manière significative le taux de non , non-procédure fatale liée MI et d'AVC mortels et non mortels, mais pas la mort CHD ou un arrêt cardiaque ressuscité (tableau 5). Parmi les critères secondaires prédéfinis, le traitement par LIPITOR 80 mg / jour réduit de manière significative le taux de revascularisation coronaire, l'angine et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, mais la maladie vasculaire périphérique non. La réduction du taux de CHF l'hospitalisation n'a été observée dans le 8 des patients ayant des antécédents de CHF. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement pour la mortalité toutes causes confondues (tableau 5). Les proportions de sujets ayant la mort cardiovasculaire, y compris les composants de la mort de coronaropathie et d'AVC mortels, ont été numériquement plus faible dans le groupe LIPITOR 80 mg que dans le groupe LIPITOR 10 mg traitement. Les proportions de sujets ayant la mort étaient non cardiovasculaires numériquement plus grande dans le groupe LIPITOR 80 mg que dans le groupe LIPITOR 10 mg traitement. Dans la diminution incrémental dans le Endpoints Par hypolipémiant agressif étude (IDEAL), le traitement par LIPITOR 80 mg / jour a été comparé au traitement par simvastatine 2040 mg / jour en 8888 sujets de 80 ans ayant des antécédents de maladie coronarienne afin d'évaluer si la réduction du risque de CV pourrait être atteint. Les patients étaient principalement des hommes (81), blanc (99) avec un âge moyen de 61,7 ans, et une moyenne de LDL-C de 121,5 mg / dL à la randomisation 76 étaient sur un traitement par statine. Dans cette étude prospective, randomisée, en ouvert, aveuglé endpoint (PROBE) essai sans période de rodage, les sujets ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 ans. La moyenne des taux de cholestérol non-HDL LDL-C, TC, TG, HDL, et à la semaine 12 était de 78, 145, 115, 45 et 100 mg / dL pendant le traitement avec 80 mg de LIPITOR et 105, 179, 142, 47 et 132 mg / dL pendant le traitement avec 2040 mg de simvastatine. Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement pour le critère d'évaluation principal, le taux de premier événement coronarien majeur (CHD fatale, nonfatal MI et arrêt cardiaque ressuscité): 411 (9.3) dans le LIPITOR 80 mg / groupe de jour contre 463 (10,4 ) dans le mg / groupe simvastatine 2040 jours, HR 0,89, 95 CI (0,78, 1,01), p0.07. Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes de traitement pour la mortalité toutes causes confondues: 366 (8.2) dans le groupe contre LIPITOR 80 mg / jour 374 (8.4) dans le groupe simvastatine 2040 mg / jour. Les proportions de sujets ayant CV ou non-CV décès étaient similaires pour le groupe LIPITOR 80 mg et le groupe simvastatine 2040 mg. Atorvastatin réduit au total-C, LDL-C, C-VLDL, apo B et TG et augmente le HDL-C chez les patients atteints d'hyperlipidémie et de dyslipidémie mixte. La réponse thérapeutique est vu dans les 2 semaines, et la réponse maximale est généralement obtenue dans les 4 semaines et maintenue pendant la thérapie chronique.